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TRPM2通道通过调节星形胶质细胞的活化用于抑制和治疗缺血性脑损伤、脑卒中

发布时间:2022-12-28 11:49:10
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瞬时受体电位通道TRPM2对细胞的功能与信号传递具有重要作用,是心脑血管疾病等的潜在治疗药物靶标。但目前缺少高活性的选择性通道抑制剂,对TRPM2通道及其抑制剂的生理功能仍需要深入探究,TRPM2通道的靶标成药性还有待进一步明确。脑卒中是一类常见的中枢神经系统疾病,目前占我国居民第一位死亡原因,其中60-70%为缺血性脑卒中,其作用机制尚不十分清楚,且临床上缺乏有效治疗药物。目前静脉溶栓和血管内血栓切除术是急性缺血性卒中的主要血运再通疗法,但仅有低于10%的患者有机会在安全治疗窗内使用溶栓药物治疗,因而针对新靶点开发新型高效的脑卒中治疗药物具有迫切的临床需求。已知缺血性脑卒中主要涉及缺血和再灌注损伤两个阶段,均能引发损伤组织的各种理化因素改变,包括局部组织酸化、谷氨酸释放、离子稳态变化、生成氧化应激产物、炎症因子释放等,进而导致脑组织神经元不可逆损伤。离子通道作为细胞膜感受各种胞外理化因素刺激的关键分子,能通过调控细胞膜电位和细胞内外离子稳态,引发一系列胞内信号级联反应,因此,揭示离子通道在脑卒中的作用机制一直是该领域研究热点。更重要的是,离子通道药物一直是全球药物研发的热点,也是继GPCR受体后的第二大类药物靶点,如能发现脑卒中损伤中发挥作用的关键离子通道,将会为开发脑卒中治疗药物提供新的重要离子通道靶标,具有潜在的临床应用价值。

在一项新的研究中,来自宁夏医科大学、浙江大学的王芳姣 焦岩 和祯泉 张燕 张瑞 余建强 何仲义 杨巍 李芳芳 牛建国等科研人员研究了TRPM2 对小鼠脑缺血再灌注损伤中星形胶质细胞活化的影响。

他们利用:在体实验:设置野生假手术(WT-sham)

组、TRPM2 敲除假手术(TRPM2 -/--sham)组、野生脑缺血再灌注(WT-I/R)组、TRPM2 敲除脑缺血再灌注

(TRPM2-/--I/R)组,采用“线栓法”建立小鼠大脑中动脉 I/R 模型,采用 Bederson 评分方法评价小鼠神经功能

缺损情况;2,3,5-氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色评价小鼠脑梗死体积;免

疫荧光染色观察小鼠缺血侧海马区及皮层缺血半暗带区星形胶质细胞的活化情况。离体实验:纯化培养原代

星形胶质细胞并建立氧糖剥夺再灌注(oxygen and glucose deprivation-reperfusion,OGD/R)模型,Western blot

检测各组细胞胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表达情况。实验结果表明:TRPM2 敲除

可抑制星形胶质细胞活化从而降低脑 I/R 损伤。详细文献见:http://qikan.cqvip.com/Qikan/Article/Detail?id=7107763426


在另一项研究中浙江大学医学院杨巍教授课题组一直从事关于瞬时受体电位通道TRPM2的研究,前期大量的机制研究证明该通道作为氧化应激感受器具有多种生理功能,是治疗缺血性脑卒中的潜在药物靶点。但目前TRPM2抑制剂的抑制活性和选择性还有待进一步提高,它们抗缺血性脑卒中的治疗作用还有待进一步验证。近日,该课题组与北京大学药学院张亮仁教授课题组合作,共同开发了一类TRPM2通道特异性抑制剂,有望在脑卒中药物研发领域取得突破。此项研究首先对TRPM2非选择性抑制剂N-(对戊基桂皮酰基)邻氨基苯甲酸(ACA)进行了系统的结构修饰,设计并合成了59个ACA的结构衍生物。随后,采用细胞钙成像初筛结合膜片钳技术对这些ACA类衍生物进行了TRPM2通道抑制活性评价,通过构效关系分析及进一步优化,获得部分对TRPM2通道表现出高于ACA抑制活性的化合物,IC50值达亚微摩尔水平。更重要的是,其中化合物A23和A30对TRPM8、TRPV1通道以及磷脂酶A2仅有微弱的抑制作用或没有抑制作用,表现出对TRPM2通道的高选择性。进一步的抗缺血性脑卒中功能评价中,化合物A23在细胞糖氧剥夺再复灌(OGD/R)模型和小鼠短暂性大脑中动脉栓塞(tMCAO)模型中均表现出良好的神经保护作用,效果优于临床上广泛使用的神经保护剂依达拉奉。尤其是PK研究显示化合物A23具有较好的类药性质。总体而言,A23作为一种高活性高选择性的TRPM2抑制剂,在体内外均表现出抗缺血性脑卒中的神经保护作用,为TRPM2作为新的药物靶标确认以及基于TRPM2靶点的抗缺血性脑卒中药物研发提供了重要证据及结构基础。以上这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊,文章的第一作者是北京大学药学院博士研究生张菡和浙江大学医学院余沛霖副教授。近三年来,杨巍教授和张亮仁教授课题组在解析TRPM2通道介导缺血性脑卒中损伤分子机制的基础上,针对TRPM2通道蛋白结构及配体结合位点,设计合成新型特异性抑制剂,已经合作发表了系列研究成果(Cell Reports,European Journal of Medicinal Chemistry,Drug Discovery Today),合作申请发明专利两项。


小编心声:希望广大科研学者加大研究力度,早日让全人类都远离脑损伤脑卒中!

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