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浅聊骨骼生长和生长激素、成骨细胞、破骨细胞及骨保护素的关系

发布时间:2022-12-14 17:33:05
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       垂体是人体最重要的内分泌腺,分前叶和后叶两部分。它分泌多种激素,如生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促性腺素、催产素、催乳素、黑色细胞刺激素等,还能够贮藏并释放下丘脑分泌的抗利尿激素。这些激素对代谢、生长、发育和生殖等有重要作用。生长激素细胞,(somatotroph,STH cell)数量较多,电镜下见胞质内含大量电子密度高的分泌颗粒,直径350~400nm。此细胞合成和释放的生长激素(growth hormone ,GH;或somatotropin)能促进体内多种代谢过程,尤能刺激骺软骨生长,使骨增长。在幼年时期,生长激素分泌不足可致垂体侏儒症,分泌过多引起巨人症,成人则发生肢端肥大症。关于重组人生长激素现在市面上有销售,能解决一部分有身高缺陷儿童的需求,骨骺线已完全闭合后禁用于促生长治疗。

       骨骼具体是怎么生长的呢?这我们就要了解“骨骼是构成人体骨骼结构部分的坚硬、不灵活的组织。它主要由成骨细胞骨细胞破骨细胞组成。”他们的具体作用和其运行机制大体如下图:

           1、成骨细胞(osteoblast,OB)主要由内外骨膜和骨髓中基质内的间充质始祖细胞分化而来,能特异性分泌多种生物活性物质,

                调节并影响骨的形成和重建过程。

           2、在不同成熟时期,成骨细胞在体内表现为4种不同形态,即前成骨细胞(preosteoblast)、成骨细胞(osteoblast)、

                骨细胞(osteocyte)和队形细胞(bonesliningcell)。

           3、前成骨细胞是成骨细胞的前体,由基质干细胞分化,沿着成骨细胞谱系发育而成,位于覆盖骨形成表面的成骨细胞的外侧。

           4、成熟的成骨细胞是位于骨表面的单层细胞,承担着合成骨基质的重要功能。


           5、破骨细胞(Osteoclast,OC)是骨吸收的主要功能细胞,在骨发育、生长、修复、重建中具有重要的作用。

                破骨细胞起源于血系单核-巨噬细胞系统,是一种特殊的终末分化细胞,它可由其单核前体细胞通过多种方式融合

                形成巨大的多核细胞。


如此反复循环工作以保障骨骼的健康,其工作强度由骨保护素OPG通过抑制破骨细胞来调控。

在一项研究中,来自上海市伤骨科研究所的杨旭 杨庆铭 邓廉夫等研究人员,研究了重组人骨保护素对体外培养兔破骨细胞的影响,发现了rhOPG可明显地抑制体外培养兔OC的骨吸收功能,这些研究人员观察重组人骨保护素(recombinanthumanosteoprotegerin,rhOPG)对体外培养兔破骨细胞(osteoclast,OC)生存和功能的影响。方法将rhOPG用于干预从新生兔分离出的OC,于干预后1、3、7d取细胞玻片、皮质骨片进行HE、Giemsa、甲苯胺蓝染色,并观察抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色阳性细胞和骨片吸收陷窝,扫描电镜进一步观察吸收陷窝形态。结果分离培养的兔OC多核形态明显;rhOPG对TRAP阳性OC生存的影响,1、3d结果差别不明显,7d的结果差异有显著性(P<0.05);rhOPG能够明显地抑制OC在骨片上形成吸收陷窝,三个时点计数结果差异均有显著性(P<0.01)。结论rhOPG可明显地抑制体外培养兔OC的骨吸收功能。

在另一项研究中,信息来自https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233019/

Br J Pharmacol:穿心莲内酯通过靶向ERRalpha调节破骨细胞生成的代谢适应来预防骨丢失

在破骨细胞分化过程中,需要雌激素相关受体α(ERR)驱动的代谢适应来满足不断增加的能量需求。这里,作者假设天然产物穿心莲内酯(AP)作为ERR反向激动剂来限制破骨细胞的发生。利用虚拟对接和位点定向诱变分析研究APERR的结合模式。采用免疫共沉淀、荧光素酶报告试剂、实时荧光PCR和免疫印迹分析鉴定APERR逆激动剂。AP在体内的药理作用在雄性高脂饮食或雌性小鼠卵巢切除诱导的骨质减少模型中进行了评估。这些发现突出了AP作为ERR逆激动剂,在破骨细胞分化过程中扰乱ERR /PGC-1 Gls轴驱动的代谢适应,这意味着AP可能是一种很有前景的天然化合物,可以防止生理性和病理学的骨丢失。

还有一项来自韩国的研究表示:信息来自https://doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1n

Bone Research:破骨细胞分化和骨稳态的重要调节信号轴KDM4B–CCAR1–MED1

韩国忠北国立大学研究者在Bone Research杂志上发表了题为"The KDM4B-CCAR1-MED1 axis is a critical regulator of osteoclast differentiation and bone homeostasis"的文章。该研究证明了KDM4B-CCAR1MED1信号轴通过H3K9去甲基化诱导破骨细胞相关基因启动子附近染色质结构的改变(常染色质化),通过KDM4B和P65之间的直接相互作用导致NF-κB P65的募集。最后,小分子抑制KDM4B活性阻止了去卵巢小鼠模型的骨质丢失。总之,该研究发现证实KDM4B是破骨细胞形成的关键调节因子,为骨质疏松提供了一个潜在的治疗靶点。


Science子刊:重大进展!基质金属蛋白酶MMP9和MMP14调节破骨细胞的骨吸收活性

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaw6143

骨稳态(bone homeostasis)包括新骨形成与现有骨的重塑和吸收之间的平衡作用。对于患上骨质疏松等骨损耗疾病(bone-wasting disease)的患者而言,骨吸收占主导。
破骨细胞(osteoclast)在正常生长和发育期间以及从骨质疏松症到癌症骨转移的病理状态中都积极地重塑骨骼的矿物质和蛋白成分。作为一种半胱氨酸蛋白酶,组织蛋白酶K(cathepsin K)赋予破骨细胞以强效的I型胶原溶解活性,然而,组织蛋白酶K缺失的小鼠以及组织蛋白酶K突变的人类,仍然通过尚未确定的效应物继续重塑骨骼并降解胶原蛋白。
为了确定潜在的新型治疗靶点,在一项新的研究中,来自美国密歇根大学和中国武汉大学的研究人员鉴定出破骨细胞中的一种不依赖于组织蛋白酶K的胶原溶解系统,它由分泌性的基质金属蛋白酶MMP9和膜锚定的基质金属蛋白酶MMP14的功能冗余性网络组成。

令人意外的是,尽管单独剔除Mmp9和Mmp14中的任何一种都会使得骨吸收保持完整,但是同时靶向这两种基质金属蛋白酶可在体内和体外抑制小鼠破骨细胞的骨吸收活性,此外也在体外抑制人类破骨细胞的骨吸收活性。
在体内,Mmp9/Mmp14条件性双敲除小鼠表现出显著的骨密度增加,并且对甲状旁腺激素或卵巢切除术(ovariectomy)引起的病理性骨丢失显示出高度保护的状态。
总之,这些研究结果表征了一种在小鼠和人类破骨细胞中起作用的胶原溶解系统,并确定MMP9/MMP14轴是一种对骨损耗疾病状态进行治疗干预的潜在靶标。


小编心声:希望广大科研学者加大研究力度,早日让全人类都骨骼强健、身高理想!


武汉赛奥斯为科研助力兔破骨细胞(原代细胞)原代破骨细胞培养基



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